Historie und Wirkmechanismus

Mit Sildenafil als ein oral applizierbarer und selektiver Hemmstoff der Phosphodiesterase-5 wurde ein neues Therapieprinzip für die Behandlung der erektilen Dysfunktion eingeführt. Sildenafil wurde ursprünglich für die Therapie der Hypertonie bzw. koronaren Herzkrankheit entwickelt. Studien patienten berichteten über auffällige deutlich verbesserte Erektionen, so dass diese "Nebenwirkung" nun als therapeutisches Ziel verfolgt wurde.Die ersten Studien fanden Anfang bis Mitte der 90er Jahre statt.Das Wirkprinzip basiert auf einer Verstärkung der pyhsiologischen intrazellulären Vorgänge in der glatten Schwellkörpermuskelzelle. Die Inhibition des in der glatten Schwellkörpermuskelzelle hoch exprimierten Enzyms Phosphodiesterase-S (PDES) ist inzwischen ein etabliertes Prinzip zur Behandlung einer erektilen Dysfunktion. Der Enzymfamilie der Phosphodiesterasen gehören mittlerweile 13 Isoenzyme an.Die PDES baut 3S-cGMP im Schwellkörper ab und stellt dort die dominierende PDE dar, was die Selektivität von PDES-Inhibitoren auf den Schwellkörper erklärt. Die Kenntnisse über den Wirkmechanismus sind durch eine Vielzahl von grund lagenwissenschaftlichen und klinischen Untersuchungen sehr gut dokumentiert Unter sexueller Stimulation wird normalerweise im Endothel des Schwellköpers NO (Stickstoffmonoxyd) freigesetzt, welches als lokaler Transmitter intrazellulär über die Guanylat-Zyklase zur Bildung des second messengers cGM P führt. cGMP bedingt eine temporäre Kalziumverschiebung (Ca2+) nach extrazellulär, welche wiederum die Relaxation der glatten Muskelzelle hervorruft,die eine Erektion einleitet. Die Phosphodiesterase- S baut cGMP zu pharmakologisch unwirksamem GM P ab. Dies bedeutet, dass eine Hemmung der Phosphodiesterase-S zu einer Verlagerung des Substratgleichgewichts in Richtung cGM P führt,was die Relaxation der Muskelzelle und damit die Erektion erleichtert. Die Inhibition der PDES verstärkt damit einen physiologischen Signalweg an definierter Stelle.Eine prinzipielle Funktionsfähigkeit des Schwellkörpers muss für eine adäquate Wirkung jedoch gegeben sein. Eine weitgehend fibrosierter Schwellkörper eines langjährigen insulinpflichtigen Diabetikers spricht daher relativ schlecht auf PDES-Inhi- bitoren an. Dadurch ist erklärbar, dass je höher die Spezifität der Hemmung der PDES durch einen PDES-Inhibitor ist, desto besser die Wirkung beim Diabetiker oder beim vorgeschädigten CC zu sein scheint . PDES-Inhibitoren entfalten ihre Wirkung primär im Erfolgsorgan und haben damit keinen Einfluss auf die Libido. Sie stellen keine Aphrodisiaka dar. Ebenfalls wird klar,dass PDES-Inhibitoren nur wirken, wenn proerektile Impulse aus dem zentralen Nervensystem im Schwellkörper ankommen. Damit erklärt sich das sehr niedrige Risiko eines Priapismus. Dies bedeutetallerdings auch, dass nach operativer Nervenläsion (z.B. radikale Prostatektomie) die Effektivitätsraten geringer (ca. 30-40 %) sind .