Yohimbin

Yohimbin stellt ein Alkaloid aus der Rinde eines in Afrika vorkommenden Baumes dar. Es stellte bis vor einigen Jahren eine sehr weit verbreitete orale Dauermedikation der erektilen Dysfunktion dar.Dabei war die Substanz unter behandelnden Ärzten keineswegs unumstritten. Die Meinungen reichten von "gut wirksam" bis "reines Placebo".Tatsache ist, dass Yohimbin eine wissenschaftlich dokumentierte Wirkung als Rezeptorenblocker an zentralen und peripheren u2-Rezeptoren aufweist.Hier ist eine "zentrale (= ZNS)" von einer "peripheren (= Schwellkörper)" Wirkung zu unterscheiden.

 • Zentrale Wirkung - Blockade von erektionshemmenden

u2-Rezeptoren im Hypothalamus

und Slammhirn .

• Periphere Wirkung - Hemmung der präsynaptisehen

u2-Rezeptoren, die erektionshemmenden

Impulsen von Katecholaminen (z.B. Noradrenalin)

entgegenwirkt.

In höherer Dosierung wird Yohimbin eine erektionsfördernde Einflussnahme auf andere Transmitterkreisläufe (Serotonin, VIP) nachgesagt, wofür die wissenschaftliche Studienlage jedoch nicht ausreichend scheint. Die Wirkung von Yohimbin ist in mehreren Studien bei leichtgradigen Formen einer erektilen Dysfunktion zwar einigermaßen belegt, jedoch als gering einzustufen.Yohimbin zeigt vor allem bei nicht-organischen d.h. primär psychogenen Störungen eine Wirksamkeit, so dass der Schlüssel für eine erfolgreiche Therapie mit Yohimbin in der Patientenselektion liegt. In einigen placebo-kontrollierten Studien konnte allerdings keine wesentliche Wirkung von Yohimbin gegenüber Placebo nachgewiesen werden.Die Nebenwirkungen sind bei adäquater Dosierung (3x5 mg bis 3xlO mg über 2-3 Monate) tolerabel und bestehen in Symptomen einer erhöhten Sympathikusaktivität. So sind Blutdrucksteigerungen, Herzrasen, Diarrhoe ete. beschrieben, die aus der regelkreisbedingten Noradrenlin-Ausschüttung nach Blockadederu2-Rezeptoren resultieren.Die Nebenwirkungsrate ist dosisabhängig. In der Zusammenfassung hat die Yohimbin- Therapie in der Behandlungder erektilen Dysfunktion keinen wesentlichen Stellenwert.Veranschaulichen nochmals die Unterschiede in der oralen Pharmakotherapie der ED.

Weitere orale Medikationen

Apomorphin

Apomorphin stellt eine sehr alte und wohlbekannte Substanz dar, die als Brechmittel in der Behandlung von Vergiftungen eingesetzt wurde. Ende der 80er Jahre fanden sich erste Publikationen, die eine erektionsfördernde Wirkung des Substanz beschrieben.Apomorphin stellt einen zentral wirksamen DI- und D2- Rezeptoragonisten dar, der durch Stimulation vor allem von D2-Rezeptoren des Nucleus paraventricularis, Area präoptica und im Bereich spinaler Erektionszentren einen erektionsinduzierenden Effekt aufweist. Somit fördert Apomorphin die Erektionseinleitung im Schwellkörper durch zentrale Impulse. Ein direkter Ein-fluss auf die Libido ist nicht belegt. Ebenfalls bestehtkeine direkte Wirkung auf die glatte Schwellkörpermuskulatur.Aufgrund des Wirkmechanismus ergibt sich, dass für die Entfaltung der proerektilen Wirkung im Schwellkörper der periphere Erektionszyklus und die Zuleitung von erektionsfördernden Impulsen weitgehend intakt sein muss. Dies bedeutet, die glatte Muskulatur des Corpus cavernosum muss ähnlich wie bei den PDE5-lnhibitoren noch eine adäquate Relaxationsfähigkeit und vegetative Innervation aufweisen. Aus diesem Grund ist die Wirkung von Apomorphin bei ausgeprägten organischen Erektionsstörungen, wie sie z.B. bei Diabetikern vorkommen, sehr beschränkt.

Effektivität und Dosierung

Apomorphin weist eine hohe therapeutische Breite und geringe Nebenwirkungsrate auf. Es handelt sich ebenfalls um eine "on demand" Medikation,die nur bei geplanten Geschlechtsverkehr einzunehmen ist. Die Applikation erfolgt als Sublingualtablette (Apomorphin SL), um den "first pass" Effekt in der Leber zu umgehen. Mit dem Wirkungseintritt ist nach wenigen Minuten « 30 Minuten) zu rechnen. Die Wirkdauer beträgt individuell variabel bis zu 4 Stunden. Die Effektivitätsraten sind dosisabhängig und durch Studien gut belegt. Die verwendeten Standarddosierungen betragen 2 mg und 3 mg (evtl. 4 mg) Apomorphin SLsublingual (z.B.Ixense ®). In der täglichen Praxis werden fast ausschließlich die höheren Dosen eingesetzt, da die niedrige 2mg Dosis in der täglichen Praxis eine zu geringe Effektivitätsrate zeigte. Weit mehr als bei den PDE5-lnhibitoren ist es notwendig, mehrere "Versuche" mit der Substanz an unterschiedlichen Tagen zu planen. Einige Studien haben gezeigt,dass erst nach 4-8 Versuchen mit Apomorphin eine Aussage zur Wirksamkeit gemacht werden kann. Die Störfaktoren, die die erektionsfördernde Wirkung beeinflussen können, sind recht groß. Insgesamt spielt Apomorphin in der Behandlung der erektilen Dysfunktion eine untergeordnete Rolle.

Nebenwirkungen

Als bedeutendste Nebenwirkungen wurden dosisabhängig übelkeit und Erbrechen bei 3-35 % der Patienten beobachtet. Bei mehrmaliger Anwen dung der Substanz reduzierte sich die Nebenwirkungsrale beträchtlich. Sehr selten traten Synkopen (< 1%) auf,dieaufeinen vaso-vagalen Reflexmechanismus zurückgeführt werden. Diese Synkopen limitieren sich in der Regel selbst und stellen nur in Ausnahmefällen eine ernsthafte Gefährdung (Sturz) des Patienten dar. Die durchschnittliche Synkopendauer lag bei unter 50 Sekunden,wobei die meisten Synkopen bei Erstapplikation unabhängig von Begleiterkrankungen auftraten.Das Vorliegen einer kardiologischen Begleitmedikation (ink1. Nitrate) stellt keine Kontraindikalion für den Einsatz von Apomorphin dar. In der Zusammenfassung stellt Apomorphin die erste zentral wirksame Substanz dar, deren Wirksamkeit vor allem bei psychogener und leichterer organischer Erektionsstörung belegt ist. Die Nebenwirkungsrate ist sehr gering und tolerabel, die therapeutische Breite daher hoch. Im Vergleich zu den PDE5-Inhibitoren ist Apomorphin bezüglich der Wirksamkeit deullich unterlegen. Dies darf als Ursache angesehen werden, dass Apomorphin keinen wesentlichen SIelIenwert in medikamentösen ED-Therapie innepat.

Warum brechen Patienten eine wirksame Therapie mit PDE-5 Inhibitoren ab?

Phosphodiesterase-5 Inhibitoren wie Sildenafil,Vardenafil oder Tadalafil stellen in Abhängigkeit von der Ursache eine wirksame orale Therapie bei ca. 60-80 % aller Patienten mit erektiler Dysfunktion dar. Dennoch fallt auf, dass ein relevanter Anteil der Patienten trotz berichteter primärer Wirksamkeit kein Wiederholungsrezept über einen längeren Zeitraum wünscht. Es stellt sich die Frage nach den Gründen für einen längerfristigen Abbruch der Therapie. Eine aktuelle Untersuchung ist dieser Fragestellung nachgegangen. 234 Patienten (minI. Alter 60,5 Jahre) mit erektiler Dysfunktion wurden an drei unabhängigen Ambulatorien (niedergelassener Urologe, niedergelassener Allgemeinmediziner,Klinikambulanz) erfolgreich mit PDE5-Inhibitoren eingestellt. 202 (86 %) Patienten wiesen eine organische Genese der Erektionsstörung auf. Allerdings fragten nur 161 Patienten (69 %) nach einem Wiederholungsrezept im Zeitraum vom 6 Monaten nach Erstverschreibung. 73 Patienten (31 %) (mittI. Alter 62,7) wünschten kein Wiederholungsrezept mehr als 6 Monate nach Erstverschreibung. In einer telefonischen Befragung wurden folgenden Gründe hierfür eruiert. 33 der 73 (45 %) Patienten berichteten, dass sie noch keine weitere Gelegenheit bzw. Verlangen nach einem Geschlechtsverkehrs aufweisen bzw. noch mehr als eine Tablette von der Erstverschreibung vorhanden sei. 19 Patienten (23 %) berichteten,dass ihre Partnerin zur Zeit kein sexuelles Interesse aufweist. 9 Patienten (12 %) machten die hohen Kosten für den Therapieabbruch verantwortlich. 4 von 73 (5 %) Patienten konnten weder telefonisch noch postalisch erreicht werden. 3 Patienten (4 %) berichteten neu aufgetretene relevante Begleiterkrankungen (Malignome, Hüftendoprothese).4 Patienten (5 %) berichteten über Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Flush-Symptome oder Rhinitis, die zum Therapieabbruch führten.Dies bedeutet im Fazit, dass der Leidensdruck bei erektiler Dysfunktion von einer Vielzahl äußerer Faktoren moduliert wird. Ca. 30 % (!) aller Patienten mit erektiler Dysfunktion fordern trotz Wirksamkeit einer Medikation mit PDE5-lnhibitoren kein Wiederholungsrezept. Diese Patienten sind tendenziell älter und führen für den Therapieabbruch situative, partnerbedingte und finanzielle Gründe an. Nebenwirkungen sind selten für einen Therapieabbruch verantwortlich. Offenbar genügt einem relevanten Teil der Männer alleine das Vorhandensein einer potentiell wirksamen Therapiemöglichkeit ihrer erektilen Funktionsstörung, ohne tatsächlich einen Geschlechtsverkehr durchzuführen.

Kontraindikationen, Komedikationen und Nebenwirkungen

Absolute Kontraindikation für eine PDE5-lnhibitoren Einnahme besteht bei kardiologischerNitrat Medikation, Molsidomin-Medikation und Retinitis pigmentosa. Nitrate und Molsidomin verstärken als NO-Donatoren den NO-mediierten Wirkmechanismus und können so zu einem nicht beherrschbaren Blutdruckabfall führen. Hierüber ist jeder Patient zu informieren. VorVerschreibung eines PDE5 Inhibitors ist eine kardiologische Abklärung bzw. Anamnese notwendig. Neben der Überprüfung ei ner evtl. kardiologischen Medikation kann die erektile Dysfunktion Primärsymptom einer generalisierten Gefäßerkrankung sein, die als koronare Herzerkrankung für den Patienten relevant wird Untersuchungen haben gezeigt, dass ca. 35 % der Patienten mit erektiler Dysfunktion eine behand lungsbedürftige koronare Herzerkrankung aufweisen. Ebenfalls ist eine PDE5 Medikation bei mangelnder Herz Kreislaufbelastbarkeit (z.B. schwere Kardiomyopathie Patieienten sollten mit mindestens 75-100 Watt auf dem Ergometer für einige Zeit belastbar sein, da beinormaler sexueller Aktivität diese Belastungsinlensität für einige Minuten erreicht wird. PDE5-Inhibitoren stellen reversible Thrombozytenaggregations hemmer dar, da die PDE5 ebenfalls für die Aggregation von Thrombozyten von Bedeutung ist. Obwohl über relevante Blutungen nach PDE5-Inhibitoren-Einnahme nicht im eindeutig kausalen Zusammenhang berichtet wurde, ist bei einer ßegleitmedikation mit Z.ß. Phenprocoumon-Präparaten (Marcumar®) besondere Aufmerksamkeit sinnvoll. Ebenfalls sollten keine floriden Magen Darm Ulcera  bestehen. Eine Komedikation mit mehreren antihypertensiven Medikamenten sollten mit dem behandelnden Kardiologen abgesprochen werden. Eine Verstärkung der blut drucksenkenden Wirkung wurde beschrieben. Diese scheint klinisch jedoch eher nicht relevant zu sein. Die Komedikation von PDE5-lnhibitoren mit selektiven a-Blockern zur Behandlung der Prostatahyperplasie beinhaltet ebenfalls potentiell das Risiko eines klinisch relevanten ßlutdruckabfalls. Erste Publikationen zeigen, dass dieses Risiko für häufig verschriebene a-Blocker als gering einzustufen ist. Für die klinische Praxis empfiehlt sich, die gleichzeitige Einnahme von a-Blockern und PDE5 Inhibitoren zu vermeiden, d.h. Einnahme des prostataselektiven a-Blockers morgens und des PDE5-lnhibitors abends. Die Nebenwirkungsrate von PDE5 lnhibitoren ist gering und dosisabhängig. Es handelt sich zweifellos um sehr sichere Medikamente, wie eine Vielzahl von Publikationen und der klinische Alltag belegen. Die von den Medien reißerisch dargestellten "Todesfälle" oder Herz-Kreislaufrisiken durch eine PDE5-Medikation beruhen fast ausschließlich auf einer falschen Indikation oder Nitrat-Begleitmedikation. In diesem Zusammenhang sei nochmals auf die Relevanz der ärztlichen Indikationsstellung und Kontrolle einer PDE5-Medikation hingewiesen. Eine Verschreibung von PDE5-Inhibitoren ohne ärztliche Untersuchung oder gar über das "Internet" ist unbedingt abzulehnen. An typischen Nebenwirkungen nach PDE5-Inhibitoren können Kopfschmerzen (10-20 %), Flush (10-20 %), Dyspepsie (5-11 %), Nasenkongestionen (5 %) und temporäre Sehstörungen (3-5 % nur  Sildenafil, Rückenschmerzen (3 % nur Tadalafil) auftreten . Alle Nebenwirkungen korrelieren mit dem Serumspiegel und sind reversibel.

Dosierung PDE5-lnhibitoren

Die empfohlene Standarddosis "on demand" beträgt für Sildenafil 50 mg, Vardenafil 10 mg und Tadalafil 10 mg (Tab. 5.4). Eine mehrmalige Einnahme von PDE5-lnhibitoren am gleichen Tag ist nutzlos und erhöht die Nebenwirkungsrate. Um die Wirkung beurteilen zu können, sollten mehrere Versuche mit der gleichen Dosis an unterschiedlichen Tagen stattfinden. Eine sexuelle Stimulation ist jeweils unbedingt notwendig. PDE5-lnhibitoren sind keine Aphrodisiaka. Die Einnahme sollte die Maximaldosis nicht überschreiten.

Regelmäßige Kontrollen und Befragungen des Patienten über Wirkung und Nebenwirkungen nach erfolgreicher PDE5-lnhibitoren Medikation sind sinnvoll. Bewährt hat es sich, dem Patienten leicht verständliche Ratgeber oder sonstiges Info-Material zu Erektionsstörungen mitzugeben.

Je nach individudIer  Wirksamkeit kann der Patient die Dosis durch Tablettenteilung titrieren. Im klinischen Alltag wird aus Kostengründen in der Regel die Maximaldosis rezeptiert und vom Patienten eigenständig mittels Tablettenteiler angepasst. Eine Steigerung der Einzeldosis über die empfohlene Maximaldosis oder gleichzeitige Einnahme von verschiedenen PDE5-lnhibitoren bedeutet keinesfalls eine höhere Wirksamkeit, da das Zielenzym PD ES mit der Standarddosis in der Regel vollständig. gehemmt wird. Somit erhöht sich bei Dosissteigerung über der Maximaldosis oder bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer PDE5-1nhibitoren ausschließlich die Nebenwirkungsrate.